撰文｜clefable审校｜不周
约翰尼住在多米尼加共和国的一个小镇上。上小学时，他的名字还是费利西塔，并且一直被当作女孩抚养。这并不是因为他的父母有什么奇怪癖好，而是他出生时看起来就像一个女孩，包括生理结构（只不过他的性染色体是XY）。在快要进入青春期时，他身体里面的睾酮开始激增，这让他长出男性生殖器——虽然比正常男性晚了大概12年。然而约翰尼并不是这个地区的特例。
1974年，美国纽约康奈尔医学院的朱丽安·伊姆佩拉托-麦金利（Julianne Imperato-McGinley）在一次出生缺陷的会议上公布了有关男孩发育异常的发现。她带领的研究团队揭示了这群男孩拥有异常特征的关键原因——存在与5α-还原酶相关的基因突变。5α-还原酶是一种十分重要的酶，在人体内，它可以将睾酮转化双氢睾酮（DHT），而后者的雄激素活性可达到前者的2.5～10倍。
由于基因突变，约翰尼和其他小男孩在发育早期均缺乏双氢睾酮，因此出现了性征发育异常。而临近青春期时，睾酮的“爆发”则让他们继续发育，拥有符合性染色体的生理性别。伊姆佩拉托-麦金利的团队还注意到，这些小孩的前列腺一直较小，并且很少出现秃顶的情况。
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正是这些发现引起了当时与会的P·罗伊·瓦格洛斯（P.Roy Vagelos）的兴趣。当时，瓦格洛斯正在默克公司任职，他主要感兴趣的点是，人体内的双氢睾酮较少，似乎会导致前列腺较小。考虑到在他所关注的群体中，有很多老年人会出现前列腺增生的症状，他想通过研发5α-还原酶的抑制剂，来减少双氢睾酮，进而改善他们的症状。
如今，这种药物已在全球得到广泛使用，它的名字是非那雄胺（Finasteride）。1992年，5毫克的非那雄胺首次被批准用于治疗良性前列腺增生，而在两年之后，低剂量（1毫克）的非那雄胺又获批用于治疗雄激素性脱发。
治疗留下的伤害
良性前列腺增生是一种非常普遍的疾病。据悉，在50～70岁的男性中，至少有50%患有这种疾病。随着前列腺体积不断增大，它会压迫尿道，导致患者出现排尿困难等症状。而雄激素性脱发也十分常见，这种疾病通常始于青少年时期。随着年龄增大，它在人群中的发病率随之增加， 50岁男性的患病率为30%～50%。
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这些疾病的罪魁祸首正是双氢睾酮，它不仅会刺激前列腺的细胞不断增生，还会攻击那些敏感的毛囊，导致人们头顶长出生的头发越来越细短，并最终脱落。非那雄胺通过抑制5α-还原酶和减少二氢睾酮的生成，显著降低了二氢睾酮在人体血清和组织中的浓度，进而能改善这些疾病。
然而，对于这种药物的一部分使用者，尤其是使用非那雄胺改善自身发量的人群，服用这种药物可能更像“与虎谋皮”。从2002年开始，一些研究人员就有些担心非那雄胺会导致抑郁症。近期，在一篇发表于《临床精神病学杂志》（The Journal of Clinical Psychiatry）的论文中，文章唯一的作者、希伯来大学的医学教授迈耶·布雷齐斯（Mayer Brezis）在文章开头纪念了一位非那雄胺的使用者：几年前，一位只为改善头发发量开始服用非那雄胺的健康人士，在服用几周后，出现了严重的精神症状。即使停药接受顶级专家的治疗，都没能挽救他，几个月后他自杀了。
布雷齐斯在论文中总结道，在20年内，如果全球有400万人接触过非那雄胺，可能意味着数十万人会经历这种药物带来的情绪波动，甚至因此患上抑郁症，产生自杀倾向。他推测，可能有数百甚至数千人因服用该药物最终死于自杀。
去掉了关键物质
值得注意的是，除了可能导致严重的精神副作用外，非那雄胺还有其他一些有害影响。据2021年一篇发表于《生物医学和药物治疗》（Biomedicine & Pharmacotherapy）的论文，很多研究正在将非那雄胺等5α-还原酶抑制剂，和两种有害影响联系起来：在神经精神方面的不良影响包括抑郁、情绪紊乱、疲劳、焦虑、自残和认知功能障碍等；而对身体的不良影响则包括性功能障碍和睾丸疼痛等等。
这种药物对于性功能的影响，主要是由于二氢睾酮减少后，男性体内雄激素的平衡也会被打破。这种改变会整体影响男性的精子发育、性唤起等等。2017年，在一项发表于《男科学》（Andrology）的研究中，研究人员纳入了17项研究中近5万名患者接受非那雄胺或度他雄胺（另一种5α-还原酶抑制剂）的数据，发现这类药物确实会导致出现性欲减退和勃起功能障碍的风险增加，但两种药物之间并没有明显差异。
而对于非那雄胺对精神状况的负面影响，我们需要重新关注5α-还原酶，进一步了解它的重要作用。5α-还原酶在人脑中，也是一种十分关键的酶。借助包括5α-还原酶在内的多种酶，大脑可以将孕烯醇酮、孕酮等前体物质，转化为一系列具有生物活性的神经甾体。
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其中一些关键的神经甾体可以结合神经元表面的受体，尤其是GABA-A受体，并调控这类神经元（一般是抑制性神经元）的功能。抑制性神经元参与调控人脑神经组织的兴奋性，对信号的传递和处理，对大脑兴奋性的平衡至关重要。例如，别孕烯醇酮（一种神经甾体）就是GABA-A受体正向调节剂，可以帮助大脑镇静、抗焦虑并促进睡眠。而在这个分子的合成过程中，5α-还原酶必不可少。
副作用持续存在
根据一项官方的研究数据，非那雄胺确实能透过血脑屏障，很可能会抑制大脑中5α-还原酶。布雷齐斯撰写的论文显示，一系列动物和人体相关研究表明，非那雄胺会通过抑制5α-还原酶，减少大脑中神经甾体的水平，尤其是孕烯醇酮。一些学者认为，这就是出现与非那雄胺相关的神经精神副作用的原因之一。另外，这种副作用似乎会在停药后很长一段时间内持续存在。不过，这些发现主要强调了治疗雄激素性脱发、剂量为1毫克的非那雄胺的影响。
2023年一项发表于《科学·报告》（Scientific Reports）的论文基于超过6万人的数据发现，服用5毫克的非那雄胺治疗良性前列腺增生，与任何自杀结果、自杀死亡或自残住院风险的增加无关。不过有一个例外情况，那就是当有情绪障碍病史的个体使用这种药物时，出现包括自杀死亡和暴力自残等副作用的风险会提高。
2011年，美国食品和药品管理局（FDA）确认了这种药物的精神不良反应，首先是抑郁症。不过直到2022年，FDA才同意将自杀意念/行为列为不良反应，但不作为警告。相较之下，欧洲药品管理局（EMA）的反应则更迅速，早在2017年，就已将自杀意念列为警告，并在今年5月表示非那雄胺可能会导致自杀。
EMA的安全委员会确认1毫克和5毫克的非那雄胺片剂都会有引起自杀意念的副作用。不过更多病例来自使用1毫克非那雄胺片剂的患者，这种药物主要用于治疗雄激素性脱发。与此同时，他们还警告出现情绪变化的患者要及时就医，如果他们正在服用1毫克非那雄胺，应停止治疗。
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这个结论包含了一项基于数据库的研究的结果。在这个数据库，共有325例存在自杀意念的相关病例，其中313例与非那雄胺有关，13例与度他雄胺有关。不过，由于这两种药物的使用人群过于广泛（非那雄胺约2.7亿患者年，度他雄胺约8200万患者年，1患者年相当于1名患者服用该药物1年），EMA的安全委员会认为，在所有已获批准的用途中，非那雄胺和度他雄胺药物的益处仍然大于风险。
不过，EMA表示需要在1毫克非那雄胺片剂的包装加入一张患者卡，告知正在接受雄激素性脱发治疗的患者可能的副作用，以及适当的治疗方案。
布雷齐斯认为，考虑到很多有不良症状的患者可能被忽视，以及公众长期缺乏有效的提醒。根据预防原则，用于治疗脱发的非那雄胺的销售或许应暂停，直至业界能够提供新的证据证明其安全性，或能够生产出一种不会穿过血脑屏障的分子。
此外，需要注意的是一些外用的复方制剂（其中包括非那雄胺）和喷剂也可能会带来副作用。目前FDA只批准了1毫克和5毫克的口服片剂。不过，FDA从2019年至2024年间，报告了32例与复方外用非那雄胺相关的不良事件。这些外用制剂要么含有单一活性成分（非那雄胺），要么与其他活性成分（例如米诺地尔）复配出售给患者。而在32例不良事件中，也出现与服用1毫克非那雄胺相似的不良事件，包括勃起功能障碍、性欲下降、焦虑、自杀意念、脑雾、抑郁和失眠等情况。
