病毒学家:口服新冠药物或致病毒突变 甚至致癌

导读:11月7日,在《Science》上发表的研究表明,周四获批的可将住院或死亡风险降低约50%的口服抗新冠药物Molnupiravir,可能不是一种抗新冠“万能药”。前哈佛大学从事HIV和人类基因组计划研究的著名病毒学家William Haseltine指出,通过诱导病毒突变,该药丸可能刺激比今天更危险的新病毒变体的出现。它会导致患者DNA发生突变,可能导致癌症或先天缺陷。但也有人表示,SARS-CoV-2在感染人群中复制时,非常擅长自然地制造变异,突变也许是从这里产生的,不必要过于恐慌。

打破“疫苗是传染病终结者”的认知,周四,首个用于治疗COVID-19的口服抗病毒药物——默克公司(Merck)的molnupiravir获得了英国药品和保健产品管理局的批准。但这项针对高危人群的批准是在一位著名病毒学家提出使用molnupiravir可能弊大于利的情况下进行的,它可能释放出新的、更致命的SARS-CoV-2变种。其他病毒学家说,这种担忧值得追踪,但目前主要是假设性的。牛津大学的病毒进化专家Aris Katzourakis说:“我认为我们不会因为可能发生或不可能发生的风险,而停止使用救命药。”

11月7日,研究人员在《Science》上发表了一篇题为“A prominent virologist warns COVID-19 pill could unleash dangerous mutants. Others see little cause for alarm”的文章。

Molnupiravir是默克公司和Ridgeback生物治疗公司开发的一种实验性抗病毒药物,名为EIDD-2801,媲美瑞德西韦(Remdesivir)的新药物。其作用是干扰病毒复制,EIDD-2801与瑞德西韦相似,两者都是通过模拟核糖核苷酸(RNA分子的主要成分)来发挥作用。当病毒复制过程中,这些药物的分子可以掺入病毒RNA链,替代某些病毒原有正常复制时产生的核酸碱基序列,引起病毒复制的核酸序列发生错误,这些致命性核酸排列错误的不断积累,也就是差误突变,最终能阻止病毒复制,扩增和传播。上个月,默克公司和Ridgeback公司的官员宣布了一项临床试验的结果,该试验发现,在疾病早期给予COVID-19患者该药,可将其住院和死亡的风险降低50%。但该药的RNA突变能力引发了人们的持续担忧, 即它会导致患者自身遗传物质发生突变,可能导致癌症或先天缺陷;迄今为止的研究还没有证实这些担忧。

现在,曾在哈佛大学从事HIV和人类基因组计划研究的病毒学家、作为ACCES健康国际主席和总裁,以及国际公认的COVID-19大流行专家William Haseltine提出,通过诱导病毒突变,molnupiravir可能刺激比今天更危险的新病毒变体的出现。Haseltine周一在《福布斯》的一篇博文中概述了他的担忧。他说:“在我们对新变种深感担忧的时候,你却正在将一种具有强大诱变剂作用的药物投入流通。我想不出还有什么比这更危险的事了。”

他指出,接受抗生素和其他药物治疗的患者通常没有完成规定的疗程,这种做法可以让耐药细菌存活和传播。如果COVID-19患者在几天后感觉好些,并停止服用molnupiravir,Haseltine 担心病毒突变株会存活下来并可能传播给其他人。Haseltine 说:“如果我试图在人类身上制造一种新的、更危险的病毒,我会给感染者喂一剂亚临床剂量的molnupiravir。”

埃默里大学传染病专家Raymond Schinazi,他表示:“(产生变异的)可能性是存在的。”但他和科学内幕接触的任何人都没有Haseltine那么担心。Katzourakis说:“我不同意这一点。如果你强迫一个有机体更多的变异,它更有可能对病毒有害。”

Haseltine担忧的基础是有研究表明,冠状病毒可以在molnupiravir诱导的突变中存活。例如,两年前,范德比尔特大学的病毒学家Mark Denison和他的同事反复将冠状病毒暴露在一种称为EIDD-1931的药物的亚致死剂量下,以试验耐药病毒是否会出现。他们报告说,在两种冠状病毒的人群中,小鼠肝炎病毒和导致中东呼吸综合征的病毒——30轮这样的药物治疗导致多达162种不同的突变,而这些突变并没有杀死这些病毒。但Denison指出,他的研究并没有对单个病毒的突变进行分类;相反,在感染两种冠状病毒中的一种的细胞群中,多达162种突变。

大多数突变对病毒有害,减缓了生长。Denison说:“如果我从我们的研究中得出什么结论,那就是如果病毒试图适应,比如说通过对molnupiravir的耐药性,它就会不断地发展出有害的突变。”然而,剑桥大学的微生物学家Ravindra Gupta警告说,变异的病毒在那些免疫系统受损、最有可能服用molnupiravir的患者中传播的几率更大。他说,因为疫苗在保护这些患者方面效果较差,“这些人恰恰是最有可能接受[molnupiravir]的人。”

默克公司传染病研究负责人Daria Hazuda指出,该公司尚未发现任何证据表明服用molnupiravir的人正在产生具有新的危险突变的病毒。在完成5天疗程的患者中,Hazuda说,“我们没有看到任何传染性病毒”,更不用说变异病毒了。在这一过程中出现的突变是随机的,并没有集中在一个使病毒更有可能存活的特定基因上。没有证据表明存在任何选择性偏见。

此外,Hazuda和其他人指出,SARS-CoV-2在感染人群中复制时,非常擅长自然地制造变异。Katzourakis说:“那里并不缺乏病毒变异。”更重要的问题是molnupiravir是否提供了选择性压力,促使病毒向可传播性或毒性方向发展。“我觉得很难想象,”他说,“但我不能排除这种可能性。”

Denison和其他人说,更有可能的是,molnupiravir的使用将导致病毒的出现,这种病毒不再致命或可传播,但对该药物具有耐药性,这是抗感染药物的常见结果。但周五的消息称,辉瑞公司生产的另一种抗病毒药物对SARS-CoV-2非常有效,这表明了一种预防耐药性的方法:将两种药物联合使用,这与治疗HIV和其他感染的多功能策略相同。

11月30日,美国食品和药物管理局咨询委员会(FDA)将审查molnupiravir在美国可能的紧急使用授权。

参考资料:

http://www.science.org/content/article/prominent-virologist-warns-covid-19-pill-could-unleash-dangerous-mutants-others-see-little-cause-alarm

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